داستان فیلم روزی روزگاری در آمریکا حول محور زندگی دیوید نودلز آرونسون و دوستانش از کودکی تا بزرگسالی میچرخد. نودلز و دوستانش در خیابانهای پایین شهر نیویورک رشد میکنند و به تدریج وارد دنیای جرم و جنایت میشوند. در حالی که نودلز با زندانی شدن برای چند سال از گروه جدا میشود، دوستانش، به رهبری مکس، تبدیل به جنایتکاران قدرتمندی در دوران ممنوعیت الکل میشوند. پس از آزادی، نودلز به گروه میپیوندد، اما اختلافات بین او و مکس باعث بروز مشکلاتی میشود. داستان با فلشبکها و فلشفورواردهایی به دورانهای مختلف زندگی نودلز روایت میشود، و نشان میدهد که چگونه تصمیمات گذشته بر زندگی کنونی او تاثیر گذاشتهاند.
