داستان انیمه دختر و سگ نگهبانش درباره دختر بچه ای به نام ایساکو سناگاکی است. ایساکو در همان سن کم خانواده اش را بر اثر اتفاقی از دست می‌دهد و بعد از آن توسط پدربزرگ گنگسترش به فرزندخواندگی گرفته می‌شود. از همان جا بود که کسی تصمیم گرفت برای همیشه مراقبش باشد.
