فیلم بهترین دوست من داستان مردی به نام فرانسوا است که بسیار پولدار اما تنهاست و هیچ دوست واقعی ندارد. شریک تجاری اش کاترين معتقد است که او نمی تواند هیچ دوست صمیمی داشته باشد و بر سر این موضوع با او شرط می بندد. حالا فرانسوا برای اینکه ثابت کند حرف کاترين اشتباه است، باید یک دوست صمیمی پیدا کند و همراه خود ببرد. در این بین او با یک راننده تاکسی به نام برونو آشنا می شود و ناچار می شود او را به عنوان دوست خود معرفی کند. اما این آشنایی زندگی فرانسوا را تغییر می دهد و...
